BMC Psychiatry Band 22, Artikelnummer: 552 (2022) Diesen Artikel zitierenDie Alzheimer-Krankheit (AD) ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit.Kognitive Interventionen wie computergestütztes kognitives Training (CCT) sind wirksam bei der Abschwächung des kognitiven Rückgangs bei AD.Bei Personen mit Demenzrisiko im Zusammenhang mit AD sind die Ergebnisse jedoch heterogen.Wirksamkeit und Durchführbarkeit von CCT müssen eingehend untersucht werden.Darüber hinaus sind die zugrunde liegenden Mechanismen der CCT-Effekte auf die drei kognitiven Domänen, die typischerweise von AD betroffen sind (episodisches Gedächtnis, semantisches Gedächtnis und räumliche Fähigkeiten), noch kaum verstanden.In dieser bizentrischen, randomisierten kontrollierten Studie (RCT) mit parallelen Gruppen werden Teilnehmer (geplant N = 162, im Alter von 60–85 Jahren) mit einem Risiko für AD und mit zumindest subjektivem kognitivem Rückgang in eine von drei Gruppen randomisiert.Wir werden seriöse spielbasierte CCT mit einer passiven Wartelistenkontrollbedingung und einer aktiven Kontrollbedingung (Dokumentationen ansehen) vergleichen.Das Training besteht aus täglichen Sitzungen zu Hause für 10 Wochen (50 Sitzungen) und wöchentlichen Gruppentreffen vor Ort.Anschließend wird die CCT-Gruppe das Training zu Hause für weitere zwanzig Wochen fortsetzen, einschließlich monatlicher Auffrischungssitzungen vor Ort.Ermittler, die die kognitiven Bewertungen durchführen, werden verblindet.Gruppenleiter kennen die Gruppenzuteilung der Teilnehmer.In erster Linie werden wir die Veränderung anhand eines zusammengesetzten Werts bewerten, der aus der umfassenden kognitiven Bewertung für jeden der drei kognitiven Bereiche abgeleitet wird.Sekundäre, longitudinale funktionelle und strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT) und die Auswertung von blutbasierten Biomarkern werden dazu dienen, die neuronalen Grundlagen der erwarteten Trainingsvorteile zu untersuchen.Die vorliegende Studie befasst sich mit mehreren Mängeln früherer CCT-Studien.Dies beinhaltet einen Vergleich von Serious Game-based CCT sowohl mit einer passiven als auch einer aktiven Kontrollbedingung unter Einbeziehung sozialer Elemente, die für den Trainingserfolg und die Einhaltung entscheidend sind, die Kombination von Training zu Hause und vor Ort, die Einbeziehung von Booster-Sitzungen und die Bewertung der physiologischen Markierungen.Die Studienergebnisse werden Informationen über die Machbarkeit und Wirksamkeit von Serious Game-based CCT bei älteren Erwachsenen mit AD-Risiko liefern und möglicherweise zu Behandlungsrichtlinien verallgemeinern.Darüber hinaus haben wir uns vorgenommen, die physiologischen Grundlagen von CCT-induzierten neuronalen Veränderungen zu untersuchen, um die Grundlage für zukünftige individuell zugeschnittene Interventionen und neurobiologisch informierte Trainings zu bilden.Diese RCT wurde am 1. Juli 2020 bei clinicaltrials.gov (Identifier NCT04452864) registriert.Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine der Hauptursachen für Behinderungen und ein großes gesundheitliches und gesellschaftliches Problem.Obwohl das klinische Erscheinungsbild in leichten oder frühen Stadien variieren kann [1], betrifft AD typischerweise drei kognitive Domänen: episodisches Gedächtnis (EM), semantisches Gedächtnis (SM) und visuell-räumliche Fähigkeiten (SA [2];).Die pathophysiologische Kette von Ereignissen bei neurodegenerativen Demenzen beginnt Jahrzehnte vor dem Auftreten klinisch relevanter Symptome [3].Zu beachten ist, dass der subjektive kognitive Rückgang (SCD), definiert als selbst wahrgenommener Rückgang der kognitiven Leistungsfähigkeit, als früher Risikozustand für das Fortschreiten zu AD angesehen wird, insbesondere wenn der wahrgenommene Rückgang besorgniserregend ist [4].Hier haben Menschen mit SCD, obwohl sie in neuropsychologischen Tests im normalen Bereich liegen, ein etwas verändertes kognitives Leistungsprofil mit niedrigeren Ergebnissen bei EM-Aufgaben im Vergleich zu gesunden Kontrollen [5, 6].Die lange Phase vor dem Ausbruch eröffnet die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf zu verändern und die Symptommanifestation hinauszuzögern.Bisher sind pharmakologische Wirkstoffe gegen frühe kognitive Dysfunktion bei älteren Menschen begrenzt [7, 8], was zur Entwicklung kognitiver Interventionen führte.Als eine Unterkategorie der kognitiven Interventionen wird die kognitive Stimulation durch die Aktivierung breiter Erinnerungsmuster definiert und ist in klinischen Umgebungen gut etabliert und Teil vieler Interventionsrichtlinien für die Behandlung von manifester Demenz.Kognitives Training (CT) hingegen ist weitaus domänenspezifischer und konzentriert sich auf geführtes Üben bei einer Reihe von Aufgaben, die bestimmte kognitive Funktionen widerspiegeln.Es wird angenommen, dass die CT den kognitiven Rückgang im Zusammenhang mit dem Alter sowie den krankheitsbedingten Rückgang abschwächt [9, 10].Darüber hinaus deuten begrenzte Beweise darauf hin, dass diese vorteilhaften Wirkungen auch mehrere Jahre nach der Intervention beobachtbar bleiben [11].Positive Wirkungen wurden in mehreren kognitiven Bereichen berichtet, einschließlich Gedächtnis, Argumentation und Verarbeitungsgeschwindigkeit [11,12,13].Da AD typischerweise das episodische Gedächtnis, das semantische Gedächtnis und die visuell-räumlichen Fähigkeiten beeinflusst [14,15,16], sollte sich jede CT gegen AD-Symptome auf diese drei Bereiche konzentrieren und kann auch das Training des Arbeitsgedächtnisses (WM) beinhalten.Das Hinzufügen einer WM-Komponente zum Training bietet die Möglichkeit, Vorteile weit auf andere kognitive Bereiche und schließlich auf das Funktionieren des täglichen Lebens zu übertragen [17].Computergestütztes kognitives Training (CCT) hat Vorteile gegenüber anderen Arten von CT, da es sich leicht für die Verwendung zu Hause und für individualisierte Trainingsprotokolle eignet.Eine Studie mit 42 Patienten mit amnestischer leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) fand beispielsweise heraus, dass das Training mit einem Tablet-Computer die episodische Gedächtnisfunktion robust verbesserte und gleichzeitig die visuell-räumlichen Fähigkeiten verbesserte [8].Obwohl direkte Vergleiche schwierig sind, weist eine aktuelle Metaanalyse darauf hin, dass computerbasierte Interventionen therapeutengeleitete Trainings in MCI übertreffen [18].Beim Vergleich von CCT nach Inhalt übertraf das Training mehrerer Domänen die Einzeldomänenschulungen [19].Mehrkomponenten-CCT hat positive Auswirkungen auf eine Reihe von kognitiven Aspekten wie globale Kognition, Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis [11] sowie Verarbeitungsgeschwindigkeit [12] und verzögerte Erinnerung [13].Das eigentliche Ziel der CT, deren Effekte auf Aktivitäten des täglichen Lebens oder kognitive Aufgaben in verschiedenen kognitiven Domänen zu übertragen (Ferntransfer), ist besonders schwer zu erreichen, wenn die trainierte Aufgabe zu eng angelegt ist.Theoretische Rahmenbedingungen für die Untersuchung von Transfereffekten wurden etabliert [20].Interessanterweise prognostizierte bei der Untersuchung von Prädiktoren für den Transfer vom MW-Training eine niedrigere Ausgangsleistung höhere Zuwächse [21].Dieselbe Studie zeigte, dass das Alter mit geringeren Zuwächsen bei visuell-räumlichen WM-Aufgaben verbunden war.Diskrete Schlussfolgerungen bezüglich optimaler Trainingsprotokolle wirken sich auch auf CCT-Interventionen aus [22].Vorhandene Studien weisen darauf hin, dass CCT für ältere Personen am besten in Gruppen in einer Einrichtung und nicht zu Hause durchgeführt wird, um eine gute Adhärenz zu gewährleisten, ua aufgrund der sozialen Zugehörigkeit.Eine Metaanalyse, die sich auf Interventionsmerkmale konzentrierte, zeigte, dass CCT größere Effektstärken erzielt, wenn es mehr als dreimal pro Woche (p = 0,042), mehr als 8 Gesamttrainingswochen (p = 0,003) und mehr als 24 Trainingseinheiten (p = 0,042) trainiert wird 0,040) [19, 23].Übersichten zum aktuellen Forschungsstand betonen jedoch die Unschlüssigkeit der besten Trainingsprotokolle und die Notwendigkeit umfassender und längsschnittlicher Bewertungen eines breiten Spektrums kognitiver Funktionen, einschließlich der Verallgemeinerung des Nutzens trainierter Aufgaben auf andere kognitive Aktivitäten (Ferntransfer) [6 ].Abschließend aus früheren Erkenntnissen zielen wir darauf ab, das episodische Gedächtnis, die semantischen und räumlichen Fähigkeiten sowie das Arbeitsgedächtnis gezielt zu trainieren und dabei Empfehlungen für effektive Trainingsprotokolle einzuhalten.Ein entscheidender Teil für ein tiefgreifendes Verständnis der CCT-Effekte und -Mechanismen liegt in ihren physiologischen und insbesondere neuronalen Korrelaten.Mehrere Studien haben kognitives Training mit Magnetresonanztomographie (MRT) kombiniert, um neuronale Veränderungen zu untersuchen, die sich aus kognitivem Training ergeben [24, 25].Die Bildgebung kann verwendet werden, um die Zielbindung und die zugrunde liegenden Mechanismen zu demonstrieren, indem Gehirnveränderungen während des Interventionszeitraums gemessen werden [26].Hier kann die funktionelle MRT (fMRT) helfen, Veränderungen im Netzwerk, das der speziell trainierten Aufgabe zugrunde liegt (z. B. Hippocampus in einer episodischen Gedächtnisaufgabe), von Veränderungen in der neuronalen Verarbeitung zu unterscheiden, die außerhalb des aufgabenspezifischen Netzwerks beobachtbar sind, wo sie eine kompensatorische Rolle spielen können.Daten zu funktionellen Hirnveränderungen durch CT zeigten sowohl eine erhöhte als auch eine verminderte Aktivität nach der CT [27].Diese unterschiedlichen Befunde sind jedoch wahrscheinlich auf die komplexe Beziehung zwischen Aufgabenleistung und Veränderungen der Gehirnaktivität zurückzuführen.Wenn eine erhöhte Gehirnaktivität nach CT mit einer erhöhten Aufgabenleistung einhergeht, könnte dies auf eine erfolgreiche kompensatorische Gehirnaktivität hindeuten [28].Eine stabile Leistung in Kombination mit einer verminderten Gehirnaktivität nach CT hingegen könnte auf eine effizientere Aufgabenverarbeitung als Folge der CT hindeuten.Zusammenfassend sind mögliche Task-fMRT-Ergebnisse, die auf eine vorteilhafte CT bei älteren Erwachsenen mit AD-Risiko hindeuten:Abnahme der aufgabenbezogenen Gehirnnetzwerkaktivität nach CT und konstante Aufgabenleistung als Folge einer effizienteren AufgabenverarbeitungVerringerte Aktivität in Gehirnregionen außerhalb des aufgabenbezogenen Netzwerks, weil Gehirnregionen innerhalb des aufgabenbezogenen Netzwerks wieder aktiver sindErhöhte Aktivität im zuvor hypoaktiven aufgabenbezogenen Gehirnnetzwerk und erhöhte Aufgabenleistung durch CT (Wiederherstellung)Neue Aktivität in Gehirnbereichen, die vor der CT nicht aktiv waren (neue kompensatorische Aktivität) und erhöhte AufgabenleistungNeben der aufgabenbezogenen fMRT liefert die fMRT im Ruhezustand (rsfMRI) wertvolle Informationen über die funktionelle Hirnkonnektivität.Diese Technik wird häufig verwendet, um Strukturen wie das Default Mode Network (DMN) zu untersuchen, das aus mehreren Gehirnarealen besteht, die besonders in Ruhe aktiv sind [29].Ein weiteres Netzwerk, das häufig im Zusammenhang mit Demenz untersucht wird, ist das Central Executive Network (CEN), das bei anspruchsvollen Aufgaben wie dem Arbeitsgedächtnis aktiv ist.Veränderungen innerhalb des DMN- und CEN-Netzwerks wurden häufig mit Demenz in Verbindung gebracht.Im Zusammenhang mit AD wurde beispielsweise wiederholt über eine Abnahme der DMN-Konnektivität berichtet.Multidomänen-CCTs konnten die Konnektivität zwischen dem Hippocampus und den frontalen sowie den temporalen Gehirnbereichen während der Ruhezeit erhöhen.Darüber hinaus könnte die Konnektivität innerhalb des DMN und CEN durch ein domänenübergreifendes kognitives Training erhöht werden [10, 30].Eine weitere nützliche Technik zur Darstellung des zerebralen Blutflusses (CBF) ist Arterial Spin Labeling (ASL), eine nicht-invasive Alternative zur Positronen-Emissions-Tomographie.Mehrere Studien berichteten über ein Muster von Hypoperfusion bei MCI und Demenz aufgrund von AD, insbesondere im Precuneus und im hinteren Gyrus cinguli [31, 32].Darüber hinaus war ein reduzierter Blutfluss in medial-temporalen und parietalen Hirnregionen mit einem erhöhten Funktionsabfall im täglichen Leben bei gesunden älteren Erwachsenen oder Teilnehmern mit MCI über 3 Jahre verbunden [33].Interessanterweise war kognitives Training in der Lage, die globale CBF in parieto-frontalen Regionen bei einer Stichprobe gesunder älterer Erwachsener zu erhöhen.Dies könnte auf eine Möglichkeit hindeuten, die Hypoperfusion selbst bei normalem Altern rückgängig zu machen [34].Neben Effekten auf die funktionelle Hirnaktivität wurden auch strukturelle Hirnveränderungen nach CT berichtet.Nguyenet al.[27] berichteten beispielsweise, dass die CT zu einem erhöhten Volumen der grauen Substanz führen oder die altersbedingte kortikale Verdünnung abschwächen kann.Blutmessungen sind ein weiterer Weg, um alters- oder AD-bedingte Gehirnveränderungen abzuschätzen.Das Vorhandensein des Met-Allels im Genotyp des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) war mit einem verringerten Volumen des Hippocampus bei jungen Erwachsenen [35] und einer erhöhten Rate des kognitiven Rückgangs bei Erwachsenen mittleren Alters in Bezug auf das episodische Gedächtnis und die exekutiven Funktionen über mehr verbunden als 6 Jahre [36].Das Apolipoprotein E (ApoE) 4-Allel ist ein Risikofaktor für AD.Im Zusammenhang mit CT scheint es, dass ApoE-Nichtträger mehr von einem CT profitieren als Träger.Aber Daten über die moderierende Wirkung von ApoE auf den CT-Nutzen sind rar und es sind weitere Studien erforderlich [37].Um Hirnpathologien abzuschätzen, die möglicherweise auf AD hinweisen (z. B. Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen), gibt es neue auf Blutplasma basierende Messungen von Amyloid-beta und phosphoryliertem Tau.Diese Messungen zeigten die Fähigkeit, zwischen Amyloid-PET-positiven und -negativen Teilnehmern zu unterscheiden [38,39,40].Das Hauptziel dieser Studie ist es, kognitive Domänen, die typischerweise von AD betroffen sind, durch ein ernsthaftes spielbasiertes CCT zu trainieren und den Trainingseffekt auf die kognitiven und neuronalen Parameter älterer Erwachsener in einem Risiko- oder manifestierten AD-Stadium im Vergleich zu einem aktiven zu bewerten und eine Wartelisten-Kontrollgruppe.Unser Ziel war es, das direkte Training des episodischen Gedächtnisses, der semantischen und räumlichen Fähigkeiten mit dem Training des Arbeitsgedächtnisses zu kombinieren, um den Transfer in den Alltag zu erleichtern.Durch die Kombination von gruppen- und zu Hause basierten Trainingselementen bei gleichzeitiger Integration kollaborativer sozialer Elemente sowohl innerhalb der App als auch während der Gruppensitzungen erwarten wir eine hohe Einhaltung.Zusammenfassend besteht der Zweck dieser Studie darin, 1) die Wirksamkeit unseres CCT auf die drei kognitiven Domänen zu untersuchen, die typischerweise bei AD betroffen sind, 2) Transfereffekte zu untersuchen und 3) die neuronalen Grundlagen des CCT zu untersuchen.Wir stellten die Hypothese auf, dass Teilnehmer, die in die CCT-Gruppe eingeschrieben sind, nach dem Training größere und dauerhaftere Verbesserungen der kognitiven Leistung zeigen werden, verglichen mit denen in der aktiven Kontrollgruppe oder der Wartelisten-Kontrollgruppe.Wir erwarten, dass während der Ruhe Veränderungen in der funktionellen Gehirnaktivität beobachtet werden (dh erhöhte Konnektivität im DMN/CEN und erhöhte CBF).Basierend auf den im vorherigen Abschnitt berichteten Befunden [10] erwarten wir auch eine erhöhte funktionelle Konnektivität zwischen Hippocampus und frontalen sowie temporalen Hirnarealen.In der Aufgaben-fMRI erwarten wir Hinweise für effizientere aufgabenspezifische Netzwerke.Wenn die Anzahl der gelösten Versuche konstant gehalten wird (z. B. in einem extern stimulierten Aufgabenprotokoll), erwarten wir eine abnehmende Aktivität aufgrund einer höheren Aufgabeneffizienz in der Interventionsgruppe.Bei der selbstgesteuerten SA-Aufgabe erwarten wir mehr gelöste Versuche bei allen Teilnehmern, aber weniger Aktivitätsanstieg in aufgabenbezogenen Netzwerken nach dem Training im Vergleich zur Basisaktivität.Dieser Befund würde wiederum effizientere Netzwerke widerspiegeln [28].Darüber hinaus zielen wir darauf ab, Faktoren zu identifizieren, die das Ausmaß dieser Effekte mildern.Wie in unserer vorherigen kognitiven Trainingsstudie gezeigt [41], können insbesondere Teilnehmer mit weniger vorteilhaften kognitiven Profilen zu Studienbeginn von kognitiven Interventionen profitieren.Andere Faktoren, die Trainingsvorteile mindern könnten, sind Blut- und genetische Marker wie ApoE 4-Genotypen und Plasma-Amyloid, die ebenfalls während dieser Studie analysiert werden.Die Datenerhebung erfolgt an der Interdisziplinären Gedächtnisklinik (IDMC) in Bern und am Kantonsspital Luzern, Schweiz.Die Teilnehmer werden sowohl über lokale Zeitungsanzeigen als auch direkt über die jeweilige Memory Clinic rekrutiert.Insgesamt 162 ältere Teilnehmer (n = 54 pro Studienarm) aus einem Kontinuum, das kognitiv normale Personen mit Risiko für AD mit SCD bis MCI (diagnostizierter oder Cut-off-Score im kognitiven Telefon-Screening-Instrument (COGTEL) nach Alexopoulos [42 ]) und leichte AD-Patienten rekrutiert werden.Alle Teilnehmer müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen: (1.) Fähigkeit, ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie zu geben;(2.) Alter zwischen 60 und 85 Jahren;(3.) Muttersprachliche oder verhandlungssichere Deutschkenntnisse;(4.) Normales oder korrigiertes Seh- und Hörvermögen;(5.) Fähigkeit zum wiederholten Besuch des Studienortes;(6.) MoCA (Montreal Cognitive Assessment [43] > 11. Ausschlusskriterien sind Patienten mit Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung, Drogenmissbrauch oder schweren Erkrankungen (bemerkenswert: Patienten mit leichten depressiven Symptomen, die die Kriterien für eine schwere Depression nicht erfüllen). Störungen in die Stichprobe aufgenommen werden, um die klinische Realität besser darzustellen).Diese Studie wird in einem bizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, innerhalb und teilweise verblindeten dreiarmigen Design durchgeführt, um die Wirkung unseres CCT zu untersuchen.Das Studiendesign ist in Abb. 1 dargestellt.a Studiendesign: In den drei Studienarmen führen die Teilnehmer viermal im Abstand von 3 Monaten ein kognitives Assessment durch.Neuroimaging wird zu Studienbeginn und nach 3 Monaten in allen Studienarmen durchgeführt.Nach 6 Monaten wird Neuroimaging in der kognitiven Trainings- und der Wartelisten-Kontrollgruppe und nach 9 Monaten nur in der Wartelisten-Kontrollgruppe durchgeführt.Die Blutentnahme erfolgt einmalig beim ersten Gruppentermin.b Bewertung: Jede Bewertung hat eine Dauer von ungefähr 3 Stunden, wenn Neuroimaging eingeschlossen ist.Abkürzungen Abbildung a: CCT = Computerized Cognitive Training, CG = Control Group, A = Assessment, o = Neuroimaging.Abkürzungen Abbildung b: MoCA = Montreal Cognitive Assessment, AVLT = Auditory Verbal Learning Test, GNT = Graded Naming Test, fMRI = Functional Magnetic Resonance Imaging, ASL = Arterial Spin LabelingDie Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip einem von drei Studienarmen (Trainings-, aktive Kontroll- oder Wartelisten-Kontrollgruppe) zugewiesen, basierend auf einem stratifizierten Mahalanobis-Verteilungsverfahren, das in R [44] durchgeführt wird und die Arme nach Grad der kognitiven Beeinträchtigung, Alter und Geschlecht durch eine kontinuierliche ausgleicht Anpassung der Randomisierungswahrscheinlichkeiten.Die Teilnehmer erhalten die Information, dass sie ab sofort oder nach einer 3-monatigen Beobachtungszeit ein kognitiv aktivierendes Serious Game Based Computerized Training absolvieren werden, ohne jedoch die Unterscheidung zwischen der CCT- und der aktiven Kontrollgruppe zu kennen.Das Personal, das die kognitiven Tests durchführt, wird gegenüber dem Studienarm verblindet.Das Training wird in kleinen Gruppen von 3–6 Teilnehmern durchgeführt.Die Trainingsgruppe beginnt sofort mit dem CCT für 10 Wochen, einschließlich wöchentlicher Gruppensitzungen, und führt das Training anschließend für zwanzig weitere Wochen mit monatlichen Auffrischungssitzungen durch.Die Kontrollgruppe der Warteliste beginnt mit einer Verzögerung von 10 Wochen mit dem CCT.Die aktive Kontrollgruppe führt 10 Wochen lang eine unspezifische kognitive Aktivierung durch (Ansehen von Dokumentationen), bevor sie anschließend für 10 Wochen mit dem CCT beginnt.Zehn Wochen nach der vierten Bewertung (dh nach 3 × 10 Wochen) werden alle Teilnehmer mit einer parallelen Version des COGTEL weiterverfolgt.Basierend auf Literatur und standardisierten kognitiven Tests haben wir zusätzlich zum WM-basierten Training vier Tablet-basierte Trainingsspiele für jeden der drei wichtigsten kognitiven Bereiche entwickelt, die spezifisch von Alzheimer betroffen sind (episodisches Gedächtnis, semantisches Gedächtnis und räumliche Fähigkeiten).Alle Spiele sind vollständig intern entwickelt, in Unity programmiert (http://unity3d.com/) und werden auf 10,2-Zoll-iPads bereitgestellt.Einzelne Spiele sind durch eine übergreifende Handlung verbunden (ein Segelboot, das von einer Insel zur nächsten fährt, wobei jede Insel ein Spiel darstellt) und werden innerhalb der Sitzungen wiederholt aufgeführt.Eine detaillierte Beschreibung der einzelnen Spiele finden Sie im Begleitmaterial (siehe Zusatzdatei 1).Während der meisten Gruppensitzungen vor Ort (Woche 1–4, 6 und 8) werden zwei neue Trainingsspiele eingeführt und mit Unterstützung der Ermittler geübt.Die Spiele werden in einer kumulativen pseudozufälligen Reihenfolge verteilt, um ein Gleichgewicht zwischen den Speicherkomponenten herzustellen.Jedes Spiel besteht aus unterschiedlichen Schwierigkeitsgraden und passt sich automatisch den Fähigkeiten der Teilnehmer an.Darüber hinaus sorgen kooperative Elemente wie ein Puzzle, das gemeinsam gelöst werden kann, für ein soziales Erlebnis.Nach Empfehlungen einer aktuellen Metaanalyse spielen die Teilnehmer die Spiele täglich 24 Minuten lang, also drei Spiele à 8 Minuten [23].Das Studiendesign erforderte somit je nach Studienarm zwischen 50 und 150 Tagen mit Trainingseinheiten, was dazu führte, dass jedes Spiel mindestens 12 Mal gespielt wurde.Vor jedem Home-Training werden die Teilnehmer gebeten, ihre Motivation für das Training und ihre momentane Stimmung einzuschätzen.Nach jeder Sitzung werden sie ihre Leistung subjektiv bewerten.Nach 1 Woche Spielen jedes Spiels werden wir die Spielwahrnehmung anhand des Spielwahrnehmungsfragebogens [45, 46] bewerten.Das allgemeine Spielerlebnis wird mit den Kernelementen des Fragebogens zum Spielerlebnis (CEGEQ) [47] bewertet.Um zu testen, ob sich Verbesserungspotenziale in der Interventionsgruppe gezielt aus dem Training ergeben und nicht nur zB aus dem Treffen in der Gruppe oder der Durchführung einer aktivierenden Aufgabe, setzen wir eine aktive Kontrollgruppe ein.Um dem Zu-Hause-Element der Interventionsgruppe gerecht zu werden, werden die Teilnehmer der aktiven Kontrollgruppe gebeten, sich Dokumentationen auf dem Tablet-Computer anzusehen, die auf Zeit und Häufigkeit des CCT abgestimmt sind.Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer die Videos aufmerksam verfolgen, erscheinen während der Dokumentationssitzungen zufällig Pop-up-Fenster mit einfach zu lösenden Multiple-Choice-Fragen (z. B. „Was ist 2+3?“).Diese aktive Kontrollbedingung zielt darauf ab, das gleiche Maß an sozialer Interaktion in einer Gruppenumgebung einzubeziehen, die wiederum hinsichtlich Dauer und Häufigkeit angepasst ist, jedoch ohne explizites kognitives Training.Dazu werden die Teilnehmenden gebeten, die Dokumentationen mit den anderen Gruppenmitgliedern zu diskutieren.Darüber hinaus werden die Teilnehmer Gruppenspiele spielen, die kognitiv nicht anspruchsvoll sind und bei denen der Erfolg eher auf Zufall als auf Können basiert (z. B. Bingo in langsamer Geschwindigkeit).Der aktive Kontrolleingriff dauert 10 Wochen.Danach führen die Teilnehmer die gleiche CCT wie die Interventionsgruppe durch.Vor Beginn des CCT hat die Kontrollgruppe auf der Warteliste eine 10-wöchige passive Wartezeit nach der ersten kognitiven Bewertung und dem MRT-Scan.Die Kontrollgruppe auf der Warteliste wird es uns ermöglichen, die Test-Retest-Effekte sowie die Gewöhnung an die MRT-Scanner-Einstellung wie in früheren Arbeiten von anderen zu quantifizieren [48].Da frühere CCT-Studien häufig mit mangelnder Einhaltung konfrontiert waren, haben wir wöchentliche Gruppensitzungen aufgenommen, die nicht nur einen Schulungszweck haben, sondern auch die soziale Interaktion zwischen den Teilnehmern fördern sollen.Darüber hinaus haben wir auf der Grundlage von Untersuchungen zu den nützlichsten Interventionsprotokollen das tägliche Training angeregt und anschließend Booster-Sitzungen über 6 Monate durchgeführt, um langfristige Vorteile in der Interventionsgruppe zu erzielen.Für den Trainingserfolg günstige Spieleigenschaften wie eine herausfordernde, aber spielerische Gestaltung wurden basierend auf bisherigen Forschungsergebnissen umgesetzt [49, 50].Zur Motivationsförderung und direkten Hilfestellung werden die Teilnehmer nach ihrem ersten Heimtraining angerufen und ein Hilfe-Button innerhalb der App löst eine automatisierte E-Mail an den Ermittler aus.Antwortdaten werden an den Ermittler übermittelt, um die Einhaltung des Trainingsprotokolls nachzuverfolgen und bei Schwierigkeiten oder potenzieller Nichteinhaltung niedrigschwellige Unterstützung zu leisten.Wir werden mehrere MRT-Sequenzen vor und nach dem CCT durchführen, um funktionelle und strukturelle Gehirnveränderungen zu beurteilen.Bildgebungsdaten werden dazu beitragen, Elemente der Wiederherstellung und Kompensation der aufgabenbezogenen Gehirnaktivität nach der CCT zu identifizieren [51, 52].In dieser Studie werden zwei fMRI-Aufgaben durchgeführt.Die erste Aufgabe wird eine angepasste Version einer Gesichtsbesetzungsaufgabe sein, die in einer früheren Studie [53] beschrieben wurde, um EM zu bewerten, während die zweite eine angepasste Version einer Aufgabe zur Bewertung räumlicher Fähigkeiten (SA) [54] ist.Bei der Gesichtsbesetzungsaufgabe muss die Zuordnung zwischen Gesicht und Besetzungspaaren während der Codierungsphase erlernt werden.Während der Kontrollbedingung werden Kopfkonturen angezeigt und die Teilnehmer müssen angeben, ob die Kopfkontur zu einem Mann oder einer Frau gehört.In der Cued-Recall-Bedingung werden die zuvor codierten Gesichter erneut gezeigt und die Frage, ob der Beruf ein Studium oder eine Ausbildung voraussetzt, muss beantwortet werden.Während der Erkennungsbedingung werden den Gesichtern zwei Berufe präsentiert und die Teilnehmer müssen angeben, welcher Beruf mit dem Gesicht verbunden ist.Wir erwarten eine Aktivität im medialen Temporallappen und in den okzipitalen Gehirnbereichen, da eine frühere Studie mit einem sehr ähnlichen Paradigma eine Aktivität in diesen Gehirnbereichen zeigte.Während die Aktivität in der MTL bei EM-Aufgaben erwartet wird, könnte die okzipitale Aktivität durch das Aufgabendesign verursacht werden, bei dem bei der Kontrolle andere Stimuli verwendet wurden als bei den anderen Bedingungen (dh Bilder von Gesichtern vs. Kopfkonturen) [55].Bei der SA-Aufgabe werden die Teilnehmer gebeten, zwei Puzzleteile mental zu verschieben oder zu drehen, um anzuzeigen, ob sie zusammenpassen, um ein Quadrat zu bilden.Als Kontrollbedingung werden zwei graue Quadrate in ähnlich geformten Puzzleteilen dargestellt.Die Teilnehmer werden gebeten anzugeben, ob beide grauen Quadrate genau die gleiche Farbe haben.Basierend auf früheren Ergebnissen in der Aufgabe zu räumlichen Fähigkeiten erwarten wir Aktivität im oberen parietalen Kortex bilateral, im linken unteren parietalen Kortex, im bilateralen lateralen okzipitalen Kortex und im medialen Frontalgyrus.Diese Hirnareale sind mit komplexen visuell-räumlichen Konstruktionsaufgaben verbunden [54].Eine detaillierte Beschreibung der fMRT-Aufgaben finden Sie im Begleitmaterial (siehe Zusatzdatei 2).Bei der Analyse der Aufgaben-fMRI werden wir interessierende Regionen (dh Regionen mit signifikanter Aktivität in der Ausgangsbewertung) vordefinieren und untersuchen, wie diese Bereiche die Aktivität durch das Training verändern.Darüber hinaus werden wir auch Ganzhirnanalysen durchführen, um neue Aktivitätscluster zu finden, die in der Ausgangsbewertung nicht als mögliches Zeichen für kompensatorische Aktivität vorhanden sind [48].Das Scannen an beiden Studienorten wird mit 3 Tesla-Scannern durchgeführt (Bern: Siemens Magnetom Prisma, 32-Kanal-Kopfspule; Luzern: Siemens Magnetom Vida, 64-Kanal-Kopfspule).Von allen Teilnehmern T1-gewichtete Bilder (MP2RAGE, TR = 5000 ms, TE = 2,98 ms, TI 1/2 = 700 ms/2500 ms, Flipwinkel 1/2 = 4 Grad/5 Grad, FOV = 256, Matrix = 256 × 256, Voxelgröße = 1 × 1 × 1 mm, 176 Schichten) erfasst.Für die fMRI-Sequenzen werden wir eine echoplanare Bildgebung (EPI) mit 360 (Ruhezustand fMRI), 604 (SA-Aufgabe) und 638 (EM-Aufgabe) Volumina (TR = 1000 ms, TE = 37 ms, Flipwinkel = 30 Grad) erwerben , FoV = 230 mm, Matrix = 92 × 92, Beschleunigungsfaktor 8, Voxelgröße 2,5 × 2,5 × 2,5 mm, 72 Schichten).Darüber hinaus werden wir eine ASL-Sequenz durchführen (91 Volumina, TR = 3300 ms, TE = 13 ms, Flipwinkel = 90 Grad, FoV = 230 mm, Matrix = 64 × 64, Voxelgröße 3,6 × 3,6 × 6,0 mm, 22 Schichten ).Blutproben werden einmalig während der ersten Gruppensitzung entnommen.Genotypisierung für BDNF ApoE wird durchgeführt.Darüber hinaus werden Plasma pTau181, Amyloid Beta42, Amyloid Beta40, gliales fibrilläres saures Protein und Neurofilamentlicht analysiert, um AD-bedingte Hirnpathologien abzuschätzen [38,39,40].Jeder Teilnehmer führt die kognitiven Bewertungen viermal in Abständen von etwa 10 Wochen durch.Das individuelle kognitive Profil wird durch eine Reihe von kognitiven Tests auf Papier-Bleistift- und Tablet-Basis bewertet, die zur Bewertung typischer AD-Komponenten entwickelt wurden.Genauer gesagt wird die allgemeine kognitive Leistung in einer Papier-Bleistift-Version des MoCA bewertet.Folgende Tests werden als Tablet-basierte Versionen durchgeführt: der auditive verbale Lerntest (AVLT) [56] zur Erfassung des episodischen Gedächtnisses, der Rey-Osterrieth Complex Figure Test (ROCF) [57] für räumliche Fähigkeiten/Gedächtnis und Sprachflüssigkeit sowie die Graded Naming Task (GNT-30) [58] werden verwendet, um das semantische Gedächtnis zu untersuchen.Zusätzlich werden die Teilnehmer den Flanker-Test [59] zur Beurteilung der Aufmerksamkeits-/Reaktionshemmungsfähigkeiten und den Digit-Span-Test (vorwärts und rückwärts) als Maß für das Kurzzeitgedächtnis bzw. das Arbeitsgedächtnis durchführen.Wann immer möglich, werden Parallelversionen der Tests verwendet.Basierend auf dieser umfassenden Testbatterie wird ein kognitiver zusammengesetzter Score als primäres Ergebnis der kognitiven Leistung berechnet.Darüber hinaus werden die Teilnehmer gebeten, Fragebögen auszufüllen, um ihre Tagesform, ihre situative Motivation [60], ihre Lebensqualität [61] und depressive Symptome anhand der geriatrischen Depressionsskala (GDS) [62] einzuschätzen.Durch hausintern entworfene oder angepasste Fragebögen werden die Erwartung der Teilnehmer an das kognitive Training (Zusatzdatei 3) [63] und die subjektive kognitive Leistung (Zusatzdatei 4) bewertet.Die subjektive kognitive Leistung wird zusätzlich in einer informellen bewerteten Version des Fragebogens (ausgefüllt von einem engen Freund oder Verwandten) erhoben (Zusatzakte 5).Unerfahrene Teilnehmer haben die Möglichkeit, sich an das Tablet zu gewöhnen und sich vor Beginn der Schulung persönlich vom Ermittler unterstützen zu lassen.Die genannten Tests werden durch eine Reihe von Fragebögen auf Papier-Bleistift-Basis ergänzt, die den Teilnehmern vor dem ersten Treffen vor Ort zugesandt werden.Diese vorläufigen Fragebögen bewerten die Aktivitäten des täglichen Lebens [64], die Händigkeit [65] und der Fragebogen zur subjektiven Gedächtnisleistung des Informanten.Für unsere primäre Analyse („Unterscheidet sich die Leistungsänderung in den drei typischen AD-Domänen 3 Monate nach Beginn des Trainings zwischen den Gruppen?“) ist eine ANOVA mit wiederholten Messungen geplant (3 Gruppen mit 2 Zeitpunkten).Wir haben die notwendige Stichprobengröße mit G*Power [66] berechnet, um eine Power von 80 % sicherzustellen, um einen angenommenen moderaten Effekt (dh Effektgröße: η2 = 0,06, f = 0,25) mit α von 5 % zu erkennen.Die Power-Analyse ergab eine Gesamtstichprobengröße von 162 (54 Teilnehmer pro Gruppe).Darüber hinaus haben wir eine Power-Analyse durchgeführt, um die Interaktion zwischen den Gruppen und allen vier Zeitpunkten innerhalb einer ANOVA mit wiederholten Messungen unter Verwendung der gleichen Parameter wie zuvor (α = 5 %, Power = 80 %, η2 = 0,06) sowie a Unrundheitskorrekturfaktor von 0,75.Gemäß dieser Poweranalyse wird eine Gesamtstichprobengröße von 96 (32 Teilnehmer pro Gruppe) benötigt.Primäre Ergebnisse sind drei zusammengesetzte Werte, die den am meisten von AD betroffenen Bereichen entsprechen.Ein Vorteil zusammengesetzter Scores ist eine reduzierte Anzahl statistischer Tests.Gleichzeitig ermöglichen separate zusammengesetzte Scores für die drei Bereiche, Änderungen in den Scores einzeln zu bewerten und zu vergleichen.Für jede der Domänen werden drei Variablen in den zusammengesetzten Score aufgenommen (EM: AVLT-Lernsumme, sofortiger und verzögerter Abruf; SA: ROCF-Codierung, sofortiger und verzögerter Abruf; Semantik: semantische Gewandtheit aus dem MoCA, phonemische Gewandtheit und GNT) .Für jede der jeweiligen Domänen führen wir eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) durch.Alle Bewertungen werden anhand der Bewertungen aus der Basisbewertung skaliert und zentralisiert und gegebenenfalls gemäß ihrer Belastungen in der PCA gewichtet.Die Haupthypothese wird mit einer ANOVA mit wiederholten Messungen getestet, für die ein angemessenes Leistungsniveau garantiert sein sollte (gemäß der zuvor beschriebenen Leistungsanalyse).Weitere Analysen (unter Verwendung aller Zeitpunkte und zusätzlicher numerischer Probandenmerkmale als Prädiktorvariablen) werden mit linearen gemischten Modellen durchgeführt, da sie ein anspruchsvolleres Modelldesign und einen besseren Umgang mit fehlenden Daten ermöglichen.Als Kovariaten werden die Faktoren Studienort und Studienarm in alle Analysen einbezogen.Neuroimaging-Daten werden mit SPM12 und verwandten Toolboxen (z. B. Functional Connectivity (CONN) Toolbox [67]) analysiert.Neben der aufgabenbezogenen fMRT werden fMRT im Ruhezustand, volumetrische Aufnahmen und ASL durchgeführt.Um aussagekräftige Daten zu gewährleisten, führt die Nichteinhaltung des Trainingsplans zum Ausschluss weiterer Analysen.Kunst.CAS-Artikel PubMed PubMed Central Google ScholarVol.Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchenSpringer Nature bleibt neutral in Bezug auf Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Verwendung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, solange Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen nennen. 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